Výzkumníci izolovali tři kmeny druhu Actinobaculum massiliense a zjistili, že nesou dvojici genů označených dirA a dirB. Enzymy, které podle nich vznikají, dokážou z dehydroepiandrosteronu neboli DHEA – steroidního prekurzoru produkovaného lidským organismem – vytvořit androgeny včetně testosteronu. Přesněji tedy bakterie neskládá testosteron od základů z jednoduchých molekul; vezme látku pocházející z hormonální chemie hostitele a dokončí její přeměnu na aktivní hormon.
A právě tahle drobná oprava titulkové zkratky dělá celý objev možná ještě zajímavějším. Bakterie nemusí mít vlastní lidský endokrinní systém. Stačí jí několik správných enzymů, aby začala přepisovat hormonální prostředí místa, které obývá.
Močové cesty rozhodně nejsou sterilní potrubí
Ještě relativně nedávno se v medicíně běžně pracovalo s představou, že zdravá moč je sterilní a bakterie v ní automaticky znamenají infekci. Moderní sekvenační a kultivační metody ale ukázaly, že genitourinární trakt hostí vlastní mikrobiální komunity. Výzkum takzvaného urinary microbiome je podstatně mladší než slavnější studium střevního mikrobiomu a samotní autoři nové práce připomínají, že močové prostředí bylo v původním projektu Human Microbiome Project do značné míry opomenuto.
To mění způsob, jakým lze na bakterie v močových cestách nahlížet. Ne všechny jsou klasickými patogeny a jejich přítomnost nemusí znamenat akutní infekci. Některé mohou žít jako komensálové, jiné se za určitých podmínek mohou stát problematickými – právě proto autoři Actinobaculum massiliense označují jako pathobionta, tedy mikroorganismus schopný být součástí mikrobiálního společenství, ale zároveň za vhodných okolností přispívat k onemocnění.
Nový výzkum posouvá otázku ještě dál. Nestačí se ptát, které bakterie tam žijí. Potřebujeme vědět také, co tam chemicky dělají.
MOHLO BY SE VÁM TAKÉ LÍBIT
Vědci nehledali bakterii. Hledali hormonální chemii
Tým odebral moč lidem před biopsií prostaty a použil nově vyvinutý test nazvaný Human Sterolbiome Discovery High-throughput assay, zkráceně HSDH. Jeho cílem nebylo pouze určit seznam mikroorganismů, ale vyhledat kultivovatelné bakterie schopné chemicky měnit steroidní molekuly.
Výsledek byl pestřejší než jediný testosteronový producent. Výzkumníci našli osm kmenů Propionimicrobium lymphophilum, které vykazovaly enzymatické aktivity spojené s přeměnou kortizolu nebo androgenů. Vedle nich izolovali právě tři kmeny Actinobaculum massiliense obsahující geny dirA a dirB, které poskytly konkrétní genetický základ pro přeměnu DHEA na androgeny.
To je důležitý rozdíl proti situaci, kdy bychom pouze zjistili, že po přidání bakterie do zkumavky záhadně přibylo testosteronu.
Autoři našli mikroorganismus.
Identifikovali příslušné geny.
Charakterizovali jejich enzymy.
A pomocí strukturálního modelování a molekulární dynamiky se pokusili vysvětlit dokonce i to, proč každý z těchto enzymů dokáže se steroidní molekulou provést právě určitou reakci.
Dvě molekulární dílny, každá s trochu jiným nářadím
DirA a DirB patří mezi enzymy schopné měnit chemické skupiny na steroidním skeletu. Steroidní hormony jsou si strukturou velmi podobné a často je od sebe dělí pouze změna několika chemických vazeb nebo funkčních skupin. Právě proto může několik enzymatických kroků proměnit jeden steroidní prekurzor v jiný biologicky aktivní hormon.
DirA je multifunkční enzym. Podle studie dokáže fungovat jako 3β/17β-hydroxysteroiddehydrogenáza a současně jako izomeráza měnící polohu dvojné vazby ve steroidním jádru. DirB představuje jinou formu 17β-hydroxysteroiddehydrogenázy. Společně tak poskytují bakteriální dráze chemické nástroje potřebné k přeměně DHEA směrem k androgenům.
Počítačové simulace provedené mimo jiné týmem z Auburn University ukázaly, že oba enzymy mají podobné základní katalytické prvky, ale jejich vazebná místa mají odlišný tvar. Molekula steroidu se proto v DirA může usadit a pohybovat jinak než v užším prostoru DirB. Tato zdánlivě nepatrná geometrie rozhoduje o tom, kterou část molekuly enzym dokáže chemicky změnit.
Na molekulární úrovni tedy nevypadá výroba testosteronu jako nějaký „bakteriální mužský hormonální systém“.
Vypadá spíš jako velmi přesná chemická montážní linka.
To zásadní je, odkud bakterie bere materiál
DHEA neboli dehydroepiandrosteron je steroidní látka tvořená lidským organismem, která se nachází na jedné z větví hormonálního metabolismu vedoucích mimo jiné k testosteronu a estrogenům.
Actinobaculum massiliense tedy podle experimentů nepotřebuje vytvářet celý steroidní skelet sama. Využije již existující molekulu z prostředí hostitele a vlastními enzymy ji upraví.
Právě tady se otevírá mnohem širší koncept.
Mikrobiom nemusí pouze vyrábět své vlastní metabolity, které následně nějak ovlivní člověka. Může aktivně přebírat molekuly vytvořené lidskými buňkami a měnit jejich biologickou funkci.
Ve střevech je podobná chemická spolupráce nebo soupeření mezi hostitelem a mikroby známá například u žlučových kyselin, léčiv a celé řady dalších metabolitů. Nový výzkum ukazuje, že podobnou pozornost si zaslouží také steroidy v močovém a pohlavním systému.
Hormonální systém tedy možná nekončí u lidských buněk
Když se mluví o endokrinologii, představíme si žlázy: hypofýzu, štítnou žlázu, nadledviny, varlata nebo vaječníky. Ty vytvoří hormon, ten se dostane do krve a ovlivní vzdálené tkáně.
Bakteriální výroba testosteronu nemusí fungovat tímto způsobem.
Mnohem realističtější první otázkou je lokální hormonální mikroprostředí. Mikroorganismus nemusí vyrábět dost testosteronu na to, aby změnil jeho koncentraci v celém krevním oběhu. Potenciálně by stačilo, aby ovlivnil hladinu steroidů v bezprostředním okolí močových cest nebo prostaty.
A právě proto autoři hovoří o možném významu močových bakterií pro endokrinní fyziologii hostitele. Jejich práce zároveň ukázala, že příbuzné varianty enzymů DirA a DirB existují i u dalších bakterií spojovaných s močovým traktem, stejně jako u mikroorganismů, které steroidy metabolizují v jiných prostředích.
To ještě není důkaz nového orgánu ukrytého v mikrobiomu. Je to ale dost silný důvod začít se ptát, zda jsme část hormonální chemie lidského těla dosud připisovali pouze člověku proto, že jsme mikroby v této rovnici nehledali.
A teď přichází prostata
Právě tady je objev medicínsky mimořádně lákavý – a zároveň je tu největší prostor pro nepřiměřený skok.
Prostata je na androgenech přirozeně závislá a androgeny včetně testosteronu a dihydrotestosteronu aktivují androgenový receptor, který podporuje růst normálních i mnoha nádorových buněk prostaty. Právě proto patří snižování produkce androgenů nebo blokování jejich účinku mezi základní principy léčby řady pokročilých karcinomů prostaty.
Současně už několik studií zjistilo rozdíly mezi močovým mikrobiomem mužů s nádorem prostaty a mužů s negativní biopsií. Jedna práce například nalezla skupinu bakterií včetně Actinobaculum schaalii a Propionimicrobium lymphophilum, která byla častější v části vzorků pacientů s nádorem. Jiná studie z roku 2023 popsala rozdíly ve složení mikrobiálních komunit v moči pacientů s karcinomem prostaty oproti kontrolní skupině.
A nová studie teď přidává mechanismus, který na první pohled vypadá téměř příliš lákavě:
některé bakterie v tomto prostředí umějí vytvářet androgeny.
Odtud už je velmi snadné napsat: bakterie vyrábí testosteron, testosteron pohání nádor, bakterie tedy způsobuje nebo podporuje rakovinu prostaty.
Jenže přesně to studie neprokázala.
Mezi zajímavým mechanismem a příčinou nádoru je stále obrovská mezera
Výzkumníci ukázali, že izolované bakterie dokážou steroidy metabolizovat za laboratorních podmínek a identifikovali enzymatickou dráhu, která tuto schopnost umožňuje. Nevysledovali však v lidském organismu tok bakteriálně vytvořeného testosteronu od mikroorganismu až k nádorové buňce a neprokázali, že by právě tato produkce měnila růst nádoru nebo riziko jeho vzniku.
Stejně tak dosavadní studie močového mikrobiomu zachycují především asociace. Pokud mají pacienti s nádorem jiné bakteriální složení, může to znamenat, že mikrobiom přispívá k onemocnění. Může ale také platit, že nádor, zánět, věk, léčba, změny močení nebo jiné faktory vytvoří prostředí, ve kterém se daří jiným bakteriím.
Směr příčiny může být jeden, opačný – nebo obousměrný.
Nový objev však poprvé dává této otázce mnohem konkrétnější podobu. Místo neurčitého „mikrobiom možná souvisí s prostatou“ lze testovat přesný řetězec:
Je bakterie přítomná? Má dirAB? Dostává se k potřebnému steroidnímu substrátu? Vyrábí v lidském těle měřitelné množství androgenů? Mění tím lokální aktivaci androgenového receptoru? A má tato změna klinický dopad?
Teprve odpovědi na tyto otázky ukážou, zda jsme našli zajímavou bakteriální chemii, nebo nový dílek biologie hormonálně závislých chorob.
Zvlášť zajímavé by to mohlo být při potlačení lidské produkce testosteronu
Jednou z nejprovokativnějších budoucích otázek je, co se děje v situaci, kdy medicína produkci androgenů cíleně omezuje.
Léčba pokročilého karcinomu prostaty často využívá androgen-deprivační terapii, která dramaticky snižuje produkci testosteronu ve varlatech, případně léčiva blokující samotný androgenový receptor nebo syntézu androgenů v dalších tkáních. I při velmi nízkých hladinách v krvi ale mohou některé nádory časem pokračovat v růstu a využívat různé způsoby, jak androgenovou signalizaci udržet.
Hypoteticky by proto bylo zajímavé zjistit, zda bakterie schopná lokální steroidní přeměny může v takovém prostředí vytvořit malý alternativní zdroj androgenů.
Znovu ale platí: zatím je to výzkumná otázka, nikoli zjištěný mechanismus rezistence na léčbu.
A právě takové rozlišení je důležité, protože biologická zajímavost objevu nijak neklesá tím, že na jeho klinické důsledky zatím neznáme odpověď.
Možná jsme příliš dlouho hledali hormony jen tam, kde je vyrábí člověk
Největší význam studie nemusí nakonec spočívat v testosteronu ani v prostatě.
Může být metodologický.
Výzkum mikrobiomu dlouho stavěl hlavně na otázce „kdo tam je?“ Sekvenování DNA vytvořilo obrovské katalogy bakteriálních druhů osídlujících střevo, kůži, ústa i močové cesty. Jenže dva lidé mohou mít podobné mikroorganismy a přesto velmi odlišnou mikrobiální chemii, protože rozhodující nejsou jen názvy druhů, ale také geny a enzymy, které jejich konkrétní kmeny nesou.
HSDH test použitý v nové práci přesouvá pozornost právě k této funkční stránce mikrobiomu: co dokážou bakterie udělat s molekulami lidského těla?
Pokud se ukáže, že steroidy upravuje více druhů močových bakterií, mohl by vzniknout celý nový obraz lidského „sterolbiomu“ – sítě mikrobiálních reakcí, které lokálně mění androgeny, glukokortikoidy nebo jiné steroidní látky.
Hormonální fyziologie by pak nebyla pouze dialogem mezi lidskými orgány.
Byla by také dialogem mezi lidskými a mikrobiálními enzymy.
Jedna bakterie zatím hormonální učebnice nepřepíše
Objev Actinobaculum massiliense proto není důvodem přestat považovat varlata, nadledviny a další lidské tkáně za hlavní zdroje androgenů. Není ani důkazem, že mikrobiom významně řídí hladinu testosteronu v krvi.
Je ale velmi čistým experimentálním důkazem něčeho, co by ještě před několika lety působilo dost exoticky:
bakterie izolovaná z lidských močových cest má vlastní genetickou a enzymatickou dráhu, díky níž dokáže z lidského steroidního prekurzoru vytvořit testosteron.
Teď bude potřeba zjistit, zda stejná reakce probíhá v lidském těle, jak intenzivní může být, u kolika lidí se podobné bakterie vyskytují a zda jejich chemie mění zdraví okolních tkání.
Pokud ano, možná budeme muset trochu rozšířit svou představu o tom, co vlastně znamená „náš“ hormonální systém.
Protože část molekul, které lidským buňkám říkají, jak se mají chovat, může vznikat v organismu rukama někoho, kdo vůbec není člověk.
Upozornění: Článek má informační a popularizační charakter a nenahrazuje lékařské vyšetření ani doporučení odborníka. Popsaná studie neprokazuje, že bakterie Actinobaculum massiliense způsobuje rakovinu prostaty, zvyšuje hladinu testosteronu v celém organismu nebo ovlivňuje účinnost protinádorové léčby. Tyto možné souvislosti vyžadují další výzkum.
MOHLO BY SE VÁM TAKÉ LÍBIT
Zdroje: Kód Enigma [1], Nature Communications – The urinary pathobiont Actinobaculum massiliense can generate androgens via the dirAB pathway [2], Auburn University Department of Physics – Bacteria can make testosterone. What could that mean for prostate cancer? [3], The Journal of Urology – Profiling the Urinary Microbiome in Men with Positive versus Negative Biopsies for Prostate Cancer [4], Cancers – Microbiota of Urine, Glans and Prostate Biopsies in Patients with Prostate Cancer Reveals a Dysbiosis in the Genitourinary System [5], National Cancer Institute – Hormone Therapy for Prostate Cancer [6]
