Apoptóza má být konečná stanice
Programovaná buněčná smrt je jeden z nejdůležitějších bezpečnostních mechanismů mnohobuněčného života. Poškozená, nepotřebná nebo potenciálně nebezpečná buňka aktivuje kaskádu enzymů zvaných kaspázy, její struktury se kontrolovaně rozloží a zbytky jsou odstraněny okolními buňkami.
Právě díky tomu mohou tkáně odstraňovat buňky, které by jinak mohly škodit. Výzkumníci z Weizmannova institutu ale při studiu regenerace epiteliální tkáně larvy octomilky narazili na buňky, které se chovaly mnohem méně spořádaně. Po ozáření aktivovaly iniciační kaspázu Dronc, obdobu savčí kaspázy-9. A přesto neumřely.
Smrtící kaskáda se spustila a pak se zastavila
Tým označil tyto buňky jako DARE – Dronc-activating radiation-induced apoptosis-resistant epithelial cells.
Jejich zvláštnost spočívá v tom, že se vydají první částí cesty k apoptóze, ale nedokončí ji. Iniciační kaspáza je aktivní, jenže následná kaskáda takzvaných efektorových kaspáz, které by buňku definitivně rozebrali, se nerozběhne naplno.
Jeden z klíčových mechanismů zahrnuje motorický protein Myo1D. Ten podle experimentů pomáhá udržovat iniciační kaspázu v takové poloze, aby nemohla snadno aktivovat další smrtící kroky.
Když vědci tento ochranný mechanismus narušili, DARE buňky začaly umírat a schopnost tkáně regenerovat se zhoršila. Jinými slovy: aby se tkáň opravila, některé buňky musí vstoupit do předsíně smrti a zase z ní vyjít.
A pak začnou opravovat okolí
Po ozáření se DARE buňky nejen udrží při životě. Začnou se intenzivně dělit a podílejí se na obnově poškozené tkáně. Vedle nich výzkumníci popsali druhou populaci odolných buněk, NARE, které iniciační kaspázu Dronc stejným způsobem neaktivují.
Obě skupiny spolupracují. DARE buňky podporují proliferaci sousedních NARE buněk a celý systém vytváří vyváženou regeneraci. Když výzkumníci DARE buňky odstranili, samotné NARE už nedokázaly tkáň správně obnovit.
Je tu navíc elegantní biologický paradox: signály od buněk, které skutečně umírají, pomáhají aktivovat ty, které následně přežijí a opraví škodu. Smrt jedné části tkáně tedy funguje jako informace pro její obnovu.
Nejzvláštnější část přišla při druhém ozáření
Výzkumníci nechali tkáň po první dávce záření regenerovat a poté ji ozářili znovu. Kdyby byly nové buňky stejné jako původní, očekávali bychom podobnou citlivost. Nestalo se to.
Potomci DARE buněk byli při další dávce záření přibližně sedmkrát méně citliví k apoptóze než původní epitel. Potomci NARE buněk byli také odolnější, zhruba trojnásobně.
Autoři proto mluví o jakési molekulární paměti odolnosti. Nejde samozřejmě o paměť v nervovém smyslu. Buňky si „nevzpomínají“, že byly ozářeny. Jejich stav a potomstvo si ale nesou molekulární změny, které ovlivňují reakci na další poškození.
Pro regeneraci skvělé. Pro nádorovou biologii potenciálně nepříjemné
Schopnost tkáně zvýšit odolnost po vážném poškození může být evolučně velmi výhodná. Pokud organismus přežije radiační nebo jiný stres, dává smysl rychle obnovit chybějící buňky a zároveň zvýšit šanci, že nový epitel další zásah zvládne.
Jenže stejný princip má potenciálně temnější stranu. Mnohé protinádorové léčby fungují právě tak, že poškozené nádorové buňky tlačí směrem k apoptóze. Pokud některé buňky dokážou aktivovat část této dráhy, přežít a vytvořit potomstvo odolnější vůči další dávce, vzniká mechanismus, který by mohl přispívat k léčebné rezistenci. Autoři sami na tuto možnost upozorňují.
Zatím ale nemáme právo přeskočit několik pater důkazů a říct, že DARE buňky vysvětlují návrat rakoviny u lidí.
Zatím jsme pořád u octomilek
Tohle omezení je zásadní. Experimenty probíhaly v imaginal disc – vyvíjející se epitelové tkáni larev Drosophila melanogaster. Buněčné dráhy apoptózy jsou evolučně velmi staré a řada jejich principů je mezi živočichy konzervovaná, takže octomilka je pro podobný výzkum mimořádně cenný model.
Pořád je to ale octomilka. Budeme potřebovat další experimenty v savčích tkáních a nádorech, abychom zjistili, zda existují přímo srovnatelné buněčné populace a zda se podobná „paměť“ podílí na rezistenci vůči radioterapii nebo jiné léčbě. Právě proto je nový mechanismus zajímavý, nikoli definitivní.
Buněčná smrt možná není vždy vypínač
Apoptózu si rádi představujeme jako binární rozhodnutí. Buňka žije, nebo zahájí smrt. Nová práce připomíná, že biologické regulační systémy mohou být mnohem jemnější. Jedna z nejslavnějších „smrtících“ molekulárních drah může při nižší nebo kontrolované aktivitě pomáhat tkáni růst a regenerovat.
Rozdíl mezi smrtí a přežitím tedy nemusí spočívat v tom, zda se kaspáza aktivovala. Může spočívat v tom, jak daleko ji buňka nechá dojít. A buňka, která tu hranici jednou přežije, může svým potomkům předat výhodu, která je příště udělá mnohem obtížnějším cílem.
Disclaimer: Studie byla provedena na regenerující tkáni larev octomilky a její možné souvislosti s rezistencí nádorů u lidí jsou zatím výzkumnou hypotézou. Výsledky nepředstavují nový klinický postup ani vysvětlení konkrétního průběhu onkologického onemocnění.
MOHLO BY SE VÁM TAKÉ LÍBIT
Zdroje: Kód Enigma [1], Nature Communications – Apoptosis-resistant cells drive compensatory proliferation via cell-autonomous and non-autonomous functions of the initiator caspase Dronc [2], Weizmann Institute of Science – Resurrected Tissue [3]. img ai generated